血管内皮生长因子avegf-a被认为是血管生成的关键调节剂,血管生成是指从已有的血管中形成新的血管,如肿瘤血管生成。vegf-a的产生受到转录因子如hif-1缺氧诱导因子1或致癌基因的调控。它的促血管生成活性是由vegf受体的激活介导的vegfr-1,vegf-2,该受体可在内皮细胞、肿瘤细胞和部分免疫细胞上表达
vegf-a在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成,二是作为免疫抑制因子。免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。cd8+t淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的,可以裂解肿瘤细胞。
然而,肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统,如调节性t细胞tregs的发展或诱导t细胞衰竭。不同的研究强调了vegf-a对这种基于t细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。
调节性t细胞
tregs通过调节效应t细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。tregs的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加,并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的vegf-a与treg的积累之间存在相关性,这表明vegf-a对treg的潜在作用。一项荟萃分析还显示,vegf-a表达与肝细胞癌hcc中的肿瘤内treg呈正相关。因此,vegf-a以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性t细胞的诱导和维持有关。
vegf-a对调节性t细胞的间接诱导
在癌症中,tregs的积累可以通过不同的机制发生,例如预先存在的tregs的扩增或传统的cd4+t细胞转化为tregs。未成熟的树突细胞dc可以在荷瘤啮齿动物中以tgf-β依赖性方式诱导tregs增殖。一项初步研究表明,肿瘤细胞系衍生的vegf-a在早期影响造血祖细胞hpc的发育,导致dc分化和成熟受损。dc分化的抑制是由vegfr-2介导的。在小鼠模型中,hpcs上vegf-a与vegfr-1结合阻断了nf-kb活化从而阻断dc成熟。在癌症患者中,血浆增加的vegf-a水平与外周血中未成熟dc的存在相关。成熟dc的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞mdsc的增加有关。mdsc,特别是gr1+cd11b+cd115+单核细胞mdsc也可以通过分泌il-10和tgf-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠