【预计元旦前给结尾做大修并且完结，新书应该会在一月初开】
表皮生长因子受体(EGFR)基因的激活突变发生在10-20%的白人和至少50%的亚洲非小细胞肺癌(NSCLC)患者中。两个突变，外显子19缺失和外显子21的单个氨基酸替换L858R，通常被称为“经典的”表皮生长因子受体突变，合计约占观察到的非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变的85%，并赋予对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRi)的敏感性增加。罕见突变约占非小细胞肺癌基因突变的15%，包括EGFR基因18-25外显子的点突变、缺失和插入。尽管是低频率的突变，但考虑到肺癌的总体发病率很高，估计每年有超过3万名NSCLC患者的新诊断将包含罕见的EGFR突变。
因此，了解罕见的EGFR突变的生物学并评估当前治疗方案的有效性是至关重要的。理解罕见EGFR突变与经典EGFR突变在生物学上的差异的一个障碍是缺乏患者来源的含有内源性罕见EGFR突变的NSCLC细胞系模型。因此，许多临床前研究依赖于罕见的EGFR突变体在模型细胞系中的外源性表达，如小鼠PRO-B细胞系Ba/F3和小鼠成纤维细胞系NIH-3T3。尽管有这些局限性，结构和临床前数据已经被用来预测不同EGFRi对特定的罕见EGFR突变的疗效。
然而，很少有临床试验能系统而有力地评估EGFRi对携带罕见EGFR突变的非小细胞肺癌患者的疗效。由于临床数据的缺乏，该领域在很大程度上依赖于临床试验和病例系列的汇总后分析来评估EGFRi在这组不同类型的患者中的反应。例如，2018年，FDA批准了第二代EGFRiafatinib用于治疗S768I、L861Q和G719X罕见的EGFR点突变，这是基于对三项临床试验LUX-LONG2、LUX-LONG3和LUX-LONG6的汇集分析得出的证据。在接下来的章节中，我们将描述罕见的EGFR突变的结构特征，并详细阐述携带这种罕见的EGFR突变的患者的EGFRi反应的临床前和临床证据。
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【经典的EGFR突变】
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图片【罕见的EGFR18外显子突变】
【E709X和18外显子的缺失】
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【临床前数据】
为了研究E709X突变，Kobayas