因子α(TNF-α)介导的内皮上ICAM1和VCAM1表达的下调。在人类癌症中,内皮细胞CD34的表达也被VEGF下调。在CRC和黑色素瘤小鼠模型中,抗血管生成药物治疗通过增加粘附分子ICAM-1和VCAM-1的表达,促进白细胞-血管壁相互作用,从而增加白细胞浸润。总之,VEGF诱导的功能失调的肿瘤血管系统会干扰T细胞的运输和浸润,并且是癌症免疫治疗的关键障碍。3.抗血管生成治疗减少免疫抑制
临床前研究表明,VEGF通过上调多种免疫检查点分子的产生来促进CTL耗竭,包括PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3。在其他临床前研究中,据报道VEGF通过抑制CTL的增殖和细胞毒性功能来抑制它们的功能。在CRC小鼠模型中,抗VEGF治疗逆转了与T细胞耗竭相关的抑制分子PD-1、CTLA-4、LAG3和TIM3的表达。在肾细胞癌(RCC)小鼠模型中,贝伐单抗单药治疗增加了瘤内CTL的数量并上调了肿瘤细胞上MHCI类分子的表达。
与抑制效应T细胞发育相反,VEGF与Treg细胞上的VEGFR2结合会诱导它们的增殖。事实上,在CRC患者中,VEGF与VEGFR2结合与血液中更多的Treg细胞相关,并且靶向VEGFVEGFR2轴减少了外周Treg细胞数量。此外,消除VEGFR2对T细胞的影响显着抑制了Treg细胞向实体瘤的浸润。
MDSCs是一种成熟的免疫抑制细胞,VEGF促进MDSCs的扩增,其机制涉及信号转导和转录激活因子3(STAT3)的激活。与这一发现一致,临床前研究表明,贝伐单抗减少了RCC小鼠模型中MDSC的数量。在RCC患者中,新辅助舒尼替尼增加了肿瘤浸润淋巴细胞,这与肿瘤内MDSC的减少有关。另一项研究报告称,舒尼替尼减少了RCC小鼠模型中的瘤内MDSC和RCC患者中的循环MDSC。
异常的肿瘤血管会减少血流量,影响治疗药物的输送,使缺氧恶化,并干扰免疫细胞(尤其是CD8+T细胞)向实体瘤的募集。因此,改善肿瘤血管功能,即称为“血管正常化”的事件,有可能增强治疗剂和逆转免疫抑制性TME的递送和功效。JainRK于2001年提出了“血管正常化”的概念。从那时起,一系列临床前和临床研究报告称,明智地使用抗血管生成药物可以使肿瘤血管正常化并改善其功能。尽管血管正常化反应减轻了免疫抑制,但对其调节知之甚少。2017年,田等人报道称,ICIs可导致肿瘤血管系统的重塑。在他们