MDSCs是一组具有强大免疫抑制能力的异质髓细胞。根据表型和形态,MDSCs又可分为多形核MDS-MDSCs,又称粒细胞型MDSCs)和单核型MDSCs(M-MDSCs)。
免疫抑制活性是MDSCs的关键标志。MDSCs的抑制机制包括诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、精氨酸酶1(ARG1)和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的表达,以及一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)的产生。这些不同的机制不会同时起作用。人们普遍认为PMN-MDSCs和M-MDSCs通过不同的机制调控TME。此外,PD-L1的上调也被认为是辐射招募MDSCs的免疫抑制机制之一。目前,对于辐照诱导的MDSCs对TME的影响及放疗的治疗效果尚无一致的结论。
磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂,如西地那非和他达拉非,可以阻断环磷酸鸟苷(cGMP)的水解。最新数据表明,PDE5抑制剂能够通过抑制荷瘤(TB)小鼠和患者MDS1的活性和表达来促进抗肿瘤免疫。然而,PDE5抑制剂如何影响MDSC的亚群以及RT和PDE5抑制剂的组合是否会延迟辐射后的肿瘤再生尚未得到测试。
我们最近的研究表明,消除招募的MDSC会延迟放疗后路易斯肺癌(LLC)的再生。在这里,我们报告了局部照射通过促进PMN-MDSC的增殖及其随后向TME的募集而削弱了抗肿瘤免疫力。ARG1的上调和激活是照射后PMN-MDSCs介导的T细胞抑制的主要机制。西地那非与放疗的组合通过抑制ARG1过表达和PMN-MDSC募集消除了辐射衍生的免疫抑制。在TB小鼠和癌症患者中,MDSCs随着肿瘤的生长而扩增。MDSCs的两个亚群之间的比例取决于特定的肿瘤模型和微环境。为了监测同源LLC模型中MDSC的丰度,我们通过免疫表型分析确定了接种后肿瘤的生长以及LLC小鼠中不同时间点的总体MDSC及其亚群。
如图1C所示,肿瘤组织中总MDSCs的百分比随着肿瘤的发展而稳步增加,从接种后第一周肿瘤浸润淋巴细胞的不到10%(5.84±1.22%)上升到第四周超过20%(21.71±3.22%)(P0.01)。在我们的LL-MDSCs占总MDSCs的94.94±8.47%,并且与总MDSCs具有相同的肿瘤发展趋势(P0.05)。对亚群进行分析,虽然M-MDSCs增加了大约5倍,但差异没有统计学意义。
为了更好地了解MDSCs的全身分布,我们还研究了MDSCs在外周血、脾脏和骨髓