也包括其他受体),而单克隆抗体和融合蛋白直接靶向循环促血管生成因子或其存在于细胞膜上的受体。
舒尼替尼是目前用于治疗不同类型癌症的TKI,特别是转移性肾细胞癌(mRCC)。舒尼替尼治疗后,肾癌小鼠模型中脾脏Fs和mRCC患者循环Tregs的百分比降低。舒尼替尼还降低了与肿瘤微环境中Treg减少相关的MDSC数量,并有利于肿瘤部位的CD4+和CD8+细胞浸润,同时降低CD8+T细胞上的PD-1表达。在小鼠肿瘤模型中,舒尼替尼可以抑制treg中aïveT细胞的转化。在人类中,体外研究报告了接受舒尼替尼治疗的mRCC患者的Th1细胞因子反应显著改善。这种效应似乎与Treg的减少有关。此外,在RCC肿瘤细胞和肿瘤相关MDSC中,舒尼替尼抑制Stat3活性,导致肿瘤细胞凋亡,促进抗肿瘤作用。
索拉非尼与舒尼替尼一样,索拉非尼可以降低小鼠肝癌模型(58例)和HCC患者(59例)或RCC患者(6s和MDSC比例。然而,索拉非尼对T细胞功能的调节似乎与舒尼替尼不同,对Th1反应没有影响。一项研究索拉非尼对人外周血T细胞增殖和激活的影响的体外研究表明,索拉非尼的目标是导致T细胞免疫应答丧失的TCR信号中涉及的LCK磷酸化。有争议的是,研究表明这种治疗似乎上调了肿瘤特异性效应T细胞的功能,而PD-1在CD8+T细胞上的表达下调。目前,索拉非尼对T细胞功能的影响尚不清楚。贝伐珠单抗,一种直接靶向VEGF-A的人源化抗VEGF-A单克隆抗体,降低了肿瘤小鼠和转移性结直肠癌(mCRC)患者中treg的比例。这一现象与treg中Ki67+表达的减少有关。在接受贝伐单抗治疗的mzoni等人发现CD4、CD8和CD3淋巴细胞数量增加,而Tsavaris等人观察到循环T细胞的增殖和细胞因子产生优于仅接受化疗的患者。此外,抗VEGF-A在荷瘤小鼠中降低了瘤内CD8+T细胞上PD-1的表达,并限制了与衰竭相关的抑制性检查点的共同表达。最近,一项对非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行的研究显示,贝伐单抗加入基于顺铂和口服依托泊苷的化疗双联疗法,可降低血浆VEGF-A水平,改善细胞毒性T淋巴细胞反应,同时恢复DC功能。
抗血管生成对免疫细胞的间接影响
AA治疗可使血管系统暂时正常化,有利于免疫细胞浸润肿瘤。然而,一些报道也表明缺氧可能增强,特别是在长时间的AA治疗期间。低氧通过选择更多的恶性细胞和诱导免疫抑制