这些数据突显了TKI耐药后获得性谱系可塑性以前被低估的程度，特别是在T790M−肿瘤中，与3Q扩增和非衰老突变签名过程共存，潜在地促进了表皮生长因子受体独立的信号机制。鉴于检查点抑制剂在EGFR突变的NSCLC中缺乏疗效，我们试图描述与EGFRTKI耐药相关的免疫环境，最初根据“T细胞炎症基因表达谱”(GEP)特征对肿瘤进行分层。
然后，我们使用了一种已发表的计算方法(TEDER；REF)进一步阐明与TKI耐药相关的浸润免疫细胞亚群。这表明，与免疫T790M+肿瘤相比，免疫T790M−中MDSCs的推测水平更高(P=0.04，t检验)，而TAMM2的水平更低(P=0.003，t检验)。免疫T790M−中PD-L1、FOXP3和IDO的表达也显著高于免疫T790M+肿瘤(图3B，PD-L1和FOXP3多重免疫荧光染色见附图S15B和S15C)。接下来，我们调查了耐药时的免疫表型是否与之前1G2GTKI的持续时间有关。有趣的是，免疫T790M−肿瘤的总TTP最短(图3C)，其中一半(510名患者)的总TTP小于3个月。相反，免疫T790M+肿瘤的总生存期最长(中位TTP20.6个月；范围8.2月至76.8月)，与免疫冷藏T790M+肿瘤相比(中位TTP4.1月；范围1.3月至13月；心率11.78；P=0.004；95%CI3.01月~46.2月；P=0.001；图3C)。Meta分析强调单剂免疫检查点抑制剂在EGFR突变的非小细胞肺癌(59例)、78(88%，48热、28冷、28未知)患者中缺乏疗效，这与Meta分析一致(补充表S5)。然而，一名免疫T790M+患者(A096)在临床试验中接受了nivolumab-ipilimumab免疫检查点抑制剂的联合治疗(60例)，并获得了8.9个月的稳定病情。综上所述，我们的数据提示炎性趋化因子的潜在作用，例如，CXCL9-可能由MDSCs驱动-在介导T790M−TKI耐药中发挥作用。此外，我们的数据突出了GEP“热”肿瘤中TME成分的显著异质性，说明需要更详细地询问免疫环境以描绘特定的免疫靶点。
虽然第三代EGFRTKIs越来越多地被采用在一线环境中，但这种临床实践在一定程度上是由于无法预测单个患者的耐药轨迹。在确定了与不同EGFRTKI抵抗状态相关的新的分子特征(3Q扩增、转录亚型、腺癌谱系标记丢失和炎症的TME)后，我们