linvar注释为可能致病的(n67)综上所述，这表明pi3k信号在介导tki抵抗中的作用独立于t790m状态。鉴于keap1和nfe2l2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。然而，我们没有在队列中检测到任何nfe2l2突变，我们只在t790m+肿瘤(a449)中检测到一个keap1突变。
tp53改变是在大约一半的egfr突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。与t790m+患者相比，t790m?患者tp53基因突变显著丰富86%vs.50%，p0.01，其中大部分n3637，97%为早期克隆事件n3637，97%，与t790m+患者相比差异有显著性p0.01。此外，mdm2和yeats4扩增在t790m+患者中更为常见，且与tp53突变互斥p0.004。这两个基因位于同一染色体位置，负调控tp53。正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的ttp越短hr，1.41；95%ci，1.09-1.81；p0.008；补充图s8a。特别是，并发的rb1tp53改变n5与t790m状态无关的ttp密切相关，与最近的一份报告一致。
拷贝数分析发现，wgd是常见的，与治疗初期egfr突变肿瘤中观察到的比率88%vs.89%相当。然而，在7名12%没有wgd的患者中，所有人都是t790m+嵌入图像测试，p0.04，并且有egfr外显子19的缺失，这表明wgd的缺失预示着t790m+耐药疾病的出现。在t790m+和t790m?肿瘤之间，基因组不稳定指数gii；中位数分别为52%和55%没有差异，也没有发现tp53共突变与gii增加相关。t790m?患者的肿瘤突变负荷高于t790m+患者tmb中位数为2.36vs.1.66个突变mb，p0.02，图1c；补充图1c、s9a，可能是由于t790m?队列中的吸烟者数量较多
接下来，我们检查了t790m?患者3q23包含pik3cb、mras和foxl2等基因和t790m+患者14q21包含foxa1和nkx2-1与t790m状态揭示扩增相关的反复焦点扩增和缺失事件补充图s10。值得注意的是，3qarm扩增在t790m?组57%高于t790m+组13%，并且是唯一有统计学意义的arm水平事件图1e，embeddedimage-testp0.001。我们证实了染色体3q基