导致耐受或无反应的T细胞。门静脉血液中充满了来自肠道的微生物产物,包括内毒素脂多糖(LPS)。进入肝脏的门静脉血中持续存在的低水平LPS会导致对多种肝细胞类型的Toll样受体4(TLR4)进行强直刺激。肝脏包含大量多样化的APC,包括大量的浆细胞样和髓样DC、常驻肝巨噬细胞、LSEC和肝星状细胞(HSC)。所有这些细胞都能够将抗原呈递给T细胞。库普弗细胞代表整个身体中绝大多数的所有组织驻留巨噬细胞群,主要是耐受性的。它们将抗原与PGE2、一氧化氮和IL10一起呈递给T细胞,尤其是在低水平LPS的情况下,无需共刺激。
与库普弗细胞不同,LSEC完全能够将抗原交叉呈递给T细胞,但表达PD-L1,可促进T细胞无反应性。肝细胞也能够与T细胞直接相互作用,但它们在没有共刺激的情况下交叉呈递抗原会导致T细胞无能。在这方面,有一个有趣的数据,库普弗细胞呈递HBV核心或包膜抗原导致有效的启动和Teff分化,而肝细胞呈递的HBV核心或包膜导致功能失调的CD8+细胞,这些细胞可以被IL2拯救,但不能被PD-1阻断拯救。这些数据表明,肝耐受是由不同细胞类型的免疫抑制网络和肝启动的复杂性实现的。
ICI治疗肝转移的临床数据
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Tumeh及其同事于2015年首次观察到肝转移患者对PD-1阻断剂的反应降低;值得注意的是,在112名接受pembrolizumab治疗的患者中,肝转移患者的总体缓解率(ORR)为16%,中位无进展生存期(PFS)为2.79个月,而总体患者的ORR为40%,中位PFS为5.58个月。Goldinger及其同事在更大样本(n=336)中进行的更新,多变量分析证实了肝转移的预测价值。在随后的出版物中,证明与没有肝转移的患者(中位PFS,20.1个月;Pamp;amp;amp;0.0001)相比,肝转移亚组的PFS(中位PFS,5.1个月)降低;这一发现在一个单独的验证队列中得到证实。这些发现在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中得到了复制;在这里,肝转移患者的PFS也显着降低[中位PFS1.82个月;95%CI,1.36-2.02]与那些没有肝转移的患者(中位PFS4.03个月;95%CI,2.12-5.09)相比,客观缓解率也显着降低。
鉴于临床反应的差异,Tumeh及其同事研究了黑色素瘤肝