患者（5%，P=0.09）。在PIK3CA突变中，值得注意的是，大多数是克隆的（n=57），并且由Var注释为可能致病的（n=67）综上所述，这表明PI3K信号在介导TKI抵抗中的作用独立于T790M状态。鉴于KEAP1和NFE2L2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。然而，我们没有在队列中检测到任何NFE2L2突变，我们只在T790M+肿瘤（A449）中检测到一个KEAP1突变。
TP53改变是在大约一半的EGFR突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。与T790M+患者相比，T790M−患者TP53基因突变显著丰富(86%vs.50%，P=0.01)，其中大部分(n=3637，97%)为早期克隆事件(n=3637，97%)，与T790M+患者相比差异有显著性(P=0.01)。此外，MDM2和YEATS4扩增在T790M+患者中更为常见，且与TP53突变互斥(P=0.004)。这两个基因位于同一染色体位置，负调控TP53。正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的Ttp越短(HR，1.41；95%CI，1.09-1.81；P=0.008；补充图S8A)。特别是，并发的RB1TP53改变(n=5)与T790M状态无关的TTP密切相关，与最近的一份报告一致。拷贝数分析发现，WGD是常见的，与治疗初期EGFR突变肿瘤中观察到的比率(88%vs.89%)相当。然而，在7名(12%)没有WGD的患者中，所有人都是T790M+(嵌入图像测试，P=0.04)，并且有EGFR外显子19的缺失，这表明WGD的缺失预示着T790M+耐药疾病的出现。在T790M+和T790M−肿瘤之间，基因组不稳定指数(Gii；中位数分别为52%和55%)没有差异，也没有发现TP53共突变与Gii增加相关。T790M−患者的肿瘤突变负荷高于T790M+患者(TMB中位数为2.36vs.1.66个突变Mb，P=0.02，图1C；补充图1C、S9A)，可能是由于T790M−队列中的吸烟者数量较多
接下来，我们检查了T790M−患者3q23(包含PIK3CB、MRAS和FOXL2等基因)和T790M+患者14q21(包含FOXA1和NKX2-1)与T790M状态揭示扩增相关的反复焦点扩增和缺失事件(补充图S10)。值得注意的是，3QARM扩增在T790M−组(57%)高于T790M+组