这些数据强调肝脏可以调节全身免疫反应。肝移植耐受性存在几种提出的机制。一种模型是肝脏中的抗原呈递细胞(APC)、库普弗细胞、星状细胞和肝窦内皮细胞(LSEC)以致耐受的方式呈递抗原。因此，在肝脏内培养的同种异体特异性T细胞要么被耐受，要么被删除。自然杀伤(NK)细胞-肝细胞通过NKG2A相互作用也已被证明可诱导肝脏中的Tregs。
据推测，一些病毒[例如，丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒(HBV)]“劫持”了肝脏的致耐受机制，导致CTL的无效或短暂启动以及随后的感染清除不完全。有趣的是，病毒特异性CD4和CD8T细胞反应能够成功清除少数患者的病毒，病毒控制与T细胞反应的更广度和深度相关。这些T细胞反应的失败与病毒的持久性有关。有多种抑制途径导致慢性肝炎的T细胞功能障碍，包括：(i)通过Treg和细胞因子的外在调节；(ii)通过共抑制分子如程序性死亡1(PD-1)或CTL相关抗原4(CTLA-4)进行内在调节；(iii)删除能够识别病毒的T细胞。这些机制使病毒持久存在，并突出了肝脏免疫耐受的致命弱点。
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淋巴组织和肿瘤微环境中的T细胞启动
最近的研究强调了抗原交叉呈递和树突状细胞(DC)对幼稚T细胞的共刺激对于有效免疫治疗的重要性。在淋巴组织或肿瘤微环境(TME)中，1型常规DC(cDC1)对CD8+T细胞的交叉呈递至关重要，删除这些细胞会消除抗肿瘤免疫。虽然这些细胞很少见，但这些细胞在TME中的频率是T细胞浸润、免疫检查点抑制剂(ICI)反应的关键决定因素。TME中另一种有效的DC亚型是cDC2，它将抗原呈递给CD4细胞，并且在某些情况下可以在ICI的背景下为肿瘤排斥准备免疫系统。
肝脏中的T细胞启动
与上述有效启动相反，在肝脏中，启动通常会导致耐受或无反应的T细胞。门静脉血液中充满了来自肠道的微生物产物，包括内毒素脂多糖(LPS)。进入肝脏的门静脉血中持续存在的低水平LPS会导致对多种肝细胞类型的Toll样受体4(TLR4)进行强直刺激。肝脏包含大量多样化的APC，包括大量的浆细胞样和髓样DC、常驻肝巨噬细胞、LSEC和肝星状细胞(HSC)。所有这些细胞都能够将抗原呈递给T细胞。库普弗细胞代表整个身体中绝大多数的所有组织驻留巨噬细胞群，主要是耐受性的。它们将抗原与PGE2、一氧化氮和IL10一起呈递给T细胞，尤其是在低水平LPS的情况下，无需共刺激。
与库普