simertinib缺乏成本效益已经在许多不同的医疗系统中得到证明，包括美国。综上所述，这说明EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗选择和排序越来越复杂，关于最佳一线治疗的争论还在继续。最终，结合临床和分子特征改进患者选择将是优化治疗策略的关键。
对1G和2GEGFRTKI耐药的最常见机制是EGFRT790M“看门”突变，它出现在50%到60%的患者中。Osimertinib对T790M具有高选择性，最初被开发并被批准用于治疗T790M阳性(T790M+)耐药性。其余患者以及接受3GEGFRTKI治疗的患者的耐药机制被认为是多样化的，包括旁路信号通路的激活，如MET或HER2扩增，罕见的通过小细胞转化或上皮-间充质转化的表型改变，以及其他致癌驱动因素的改变，如BRAF，KRAS和RET，或EGFRC797S突变。总体而言，T790M阴性(T790M−)EGFRTKI耐药仍然是一个有重大医疗需求的患者群体。目前的治疗选择主要局限于细胞毒性化疗，免疫检查点抑制剂的反应率较低。尽管上述先前的研究已经确定了与抗药性有关的假定的基因组改变，但这些方法在很大程度上局限于利用靶向面板进行基因组图谱分析，或者在没有伴随基因组分析的情况下进行转录图谱分析。重要的是，在抗性发生时，缺乏无偏移和完整的分子图谱研究，用于联合描述支撑抗性状态的基因组和转录特征。
在这里，通过对59例1G2GTKI耐药的EGFR突变的NSCLC患者的全外显子组和转录组的分析，我们首次提出了EGFRTKI耐药的基因组和转录综合描述。我们首先分析了特定的基因改变与耐药性发生反复相关的程度，重新评估了先前报道的许多EGFRT790M突变以外的遗传耐药性机制的统计证据。通过对T790M+(63%)和T790M−(37%)队列的进一步对比，我们描绘了这两种不同抗性状态背后的基因组和转录改变。值得注意的是，这在T790M−病例中显示了频繁和广泛的去分化和谱系可塑性。此外，我们探索了EGFRTKI耐药的免疫格局，显示许多T790M−样本是“热”肿瘤，在一线EGFRTKI上进展时间较短，这表明在这组EGFRTKI耐药肿瘤中，免疫微环境具有靶向和调节作用。