尽管最近在晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗方面取得了进展，但远处转移仍然是癌症相关死亡的主要原因和实现长期生存的障碍。远处转移是各种实体肿瘤发展的一个不祥的特征和最终结果，包括NSCLC。从肿瘤起源到播散的肿瘤细胞在远处器官的定植是一个多步骤但效率低下的过程。虽然我们对远处转移所涉及的细胞和分子机制有了很好的了解，但不同转移到原发肿瘤的遗传分化和系统发育关系仍然很大程度上是不确定的。
新的证据表明，肿瘤的发展可以被认为是一个不断进化的达尔文模型。转移也可以被看作是肿瘤细胞通过微观和或宏观进化转移从原发灶扩散到转移的进化过程。与经典的转移只有在肿瘤形成的后期才出现的观点不同，最近的研究表明这一过程可能发生在肿瘤形成的早期。为了系统地阐述这一过程，提出了两个一般的进展模型，即线性进展模型和平行进展模型。
这两种模式从两个维度加以区分：(1)原发灶出现转移的相对时间；(2)预期的遗传分化，特征是比较原发灶和匹配的转移灶之间突变的总和。尽管最近对原发肿瘤和转移灶的比较研究表明，不同类型的癌症可能同时存在线性和平行的转移进展，但目前尚不清楚癌症不同器官部位的转移是遵循相同还是不同的进展模式。此外，受癌症影响的同一转移器官的转移内和转移间的异质性仍未完全阐明。对这些问题的更好理解不仅将为转移过程的生物学提供新的见解，而且还将有可能揭示同时针对原发肿瘤和转移肿瘤的治疗策略的差异。
为了全面探讨肺腺癌最常见的两种转移方式--肝转移瘤(LiM)和脑转移瘤(BrM)的遗传差异和亲缘关系，我们对10例原发肿瘤(LIM-P)和肝转移瘤(LIM-M)、11例原发肿瘤(BRM-P)和脑转移瘤(BRM-M)的63例组织和血液标本进行了全外显子测序(WES)。为了保证肿瘤的自然进化状态，在任何系统治疗之前，都会将符合条件的组织和外周血液样本进行匹配。此外，我们还收集了另外16份手术样本和5例仅有BRMS的肺腺癌患者的配对外周血液，并对其进行了测序。我们的目标包括：(1)确定肺腺癌的LIM和BRM在其原发瘤的单核苷酸变异(SNV)和拷贝数变异(V)方面是否有不同的突变景观；(2)比较LIM和BRM的进化模式；(3)表征BRM的转移内和转移间的异质性。
最典型的突变驱动基因包括28例(66.7%)样本中的TP53(15例23例)和12例(28.6%)样本中的EGFR突变(6例23例)(图1A)。值得注意